Javascript is momenteel uitgeschakeld in uw browser.Verschillende functies van deze site werken niet als javascript is uitgeschakeld.open toegang tot wetenschappelijk en medisch onderzoekVan indiening tot eerste redactionele beslissing.Van redactionele acceptatie tot publicatie.Bovenstaand percentage manuscripten is in de afgelopen 12 maanden afgewezen.Open access peer-reviewed wetenschappelijke en medische tijdschriften.Dove Medical Press is lid van de OAI.Bulk herdrukken voor de farmaceutische industrie.We bieden onze auteurs echte voordelen, waaronder een snelle verwerking van papers.Registreer uw specifieke gegevens en specifieke geneesmiddelen die u interesseren en we zullen de informatie die u verstrekt koppelen aan artikelen uit onze uitgebreide database en pdf-kopieën onmiddellijk naar u e-mailen.Terug naar tijdschriften » Infectie en resistentie tegen geneesmiddelen » Volume 14De cruciale rol van microbiota bij het moduleren van de neuronale-gliale-epitheliale eenheidAuteurs Luo S, Zhu H, Zhang J, Wan DGepubliceerd 21 december 2021 Volume 2021:14 Pagina's 5613—5628DOI https://doi.org/10.2147/IDR.S342782Beoordeling door enkele anonieme peer reviewRedacteur die publicatie heeft goedgekeurd: Professor Suresh AntonySiyu Luo,1 Huifeng Zhu,2 Junhui Zhang,3 Dong Wan1 1Department of Emergency & Critical Care Medicine, het eerste aangesloten ziekenhuis van de medische universiteit van Chongqing, Chongqing, Volksrepubliek China;2College of Pharmaceutical Sciences & Chinese Medicine, Southwest University, Chongqing, Volksrepubliek China;3Health Management Center, het eerste aangesloten ziekenhuis van de medische universiteit van Chongqing, Chongqing, Volksrepubliek China Correspondentie: Dong Wan Department of Emergency & Critical Care Medicine, het eerste aangesloten ziekenhuis van de medische universiteit van Chongqing, Chongqing, 400016, Volksrepubliek China E-mail [ email protected] Junhui Zhang Health Management Center, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400016, People's Republic of China Email [email protected] Samenvatting: Het enterische zenuwstelsel (ENS) bestaat uit enterische neuronen en enterische gliacellen (EGC's) ) en regelt de functie van de epitheliale barrière.Zo werd een nieuw concept van neuronale-gliale-epitheliale eenheid in de darm naar voren gebracht naar analogie met neuronale-gliale-endotheliale eenheid in de hersenen.De omgeving in het maagdarmkanaal (GI) is complex omdat het miljoenen bacteriën herbergt, die zich uitgebreid hechten aan het darmepitheel.De overspraak tussen de neuronale-gliale-endotheliale eenheid en de microbiota speelt een cruciale rol bij het moduleren van de permeabiliteit, de darmontwikkeling en de immuunrespons van de epitheliale barrière.En er is bewijs dat dysbiose de krachtige risicofactor is in het pathologische proces van de ziekte van Parkinson (PD) en inflammatoire darmziekte (IBD).In deze review vatten we de overtuigende resultaten samen in het voordeel van microbiota die dient als de belangrijkste modulator in de ontwikkeling en functie van de neuronale-gliale-epitheliale eenheid, met diepgaande effecten op de intestinale homeostase.Sleutelwoorden: neuronale-gliale-epitheliale eenheid, microbioom, darmHet enterische zenuwstelsel (ENS) wordt "het tweede brein" in de darm genoemd en reguleert de secretie, beweeglijkheid en immuunresponsen.Het coördineert met het darmepitheel en vormt zowel een anatomische als functionele eenheid, die de neuronale-gliale-endotheliale eenheid wordt genoemd.De eenheid heeft drie belangrijke functionele lagen: 1) chemische barrière, 2) mechanische barrière, 3) immuunbarrière.Accumulerend bewijs toont aan dat microbiota een essentiële rol spelen bij het reguleren van de neuronale-gliale-endotheliale eenheid.Het vervult twee paradoxale taken: zorgen voor de rijping van het ENS terwijl het de darmbarrière verstoort en verschillende ziekten uitlokt.Deze effecten zijn het gevolg van het bifactormodel - omgevingsfactoren (zoals geboortewijze, tijdstip van spenen, levensstijl, voeding) en het gevoeligheidsgen van de gastheer.Zo zijn georganiseerd darmepitheel en goed ontwikkelde ENS controleerbaar via de darmmicrobiota.In deze review leveren we bewijs dat de microbiota de ontwikkeling van de ENS en de proliferatie van enterische gliacellen (EGC's) moduleert, de functie van de neuronale-gliale-epitheliale eenheid manipuleert en de intestinale homeostase verfijnt.We vatten ook de betrokken signaalmoleculen samen en leggen uit hoe ze bijdragen aan het behouden van de voortreffelijke balans van de immuunrespons.Ten slotte kan ons begrip helpen om meer aandacht te trekken voor de microbiota en de microbiota te targeten om hersen-darmgerelateerde ziekten te begrijpen en te behandelen.Intestinaal epitheel bekleedt het maagdarmkanaal (GI).Het bestaat uit een monolaag epitheelcellen en onthult een morfologie van uitsteeksels (villi genoemd) en invaginaties (crypten genoemd).De villi en crypten zijn afwisselend verdeeld in de dunne darm en de villi worden vervangen door een plat epitheeloppervlak in de dikke darm.De darmepitheelcellen zijn afkomstig van stamcellen aan de basis van crypten, die aanleiding geven tot snel cyclische voorlopers die migreren langs de crypte-villus-as en uiteindelijk differentiëren tot volwassen type.1 De epitheelcellen omvatten enterocyten, slijmbekercellen, Paneth-cellen, M (microfold) cellen en tuftcellen, die allemaal zijn afgeleid van stamcellen.Enterocyten spelen een cruciale rol bij absorptie en bescherming, terwijl de slijmbekercellen bijdragen aan het afscheiden van slijm.Paneth-cellen worden geassocieerd met de afscheiding van antimicrobiële peptiden (AMP's), die de homeostase van het darmlumen ondersteunen.En de volwassenheid van het immuunsysteem wordt ondersteund door M-cellen, een gespecialiseerde cel die antigenen doorgeeft aan residente immuuncellen.Tuftcellen zetten zich in voor het verzenden van signalen naar de immuuncellen en het activeren van immuunresponsenHet enterisch zenuwstelsel (ENS) bestaat uit drie delen: enterische neuronen, enterische gliacellen (EGC's) en darmcellen van Cajal (ICC's).Ze vormen twee belangrijke ganglionstructuren en functionele subeenheden - submucosale plexus (of Meissner's plexus) en myenterische plexus (of Auerbach's plexus).De plexus van Meissner bevindt zich in het bindweefsel van de submucosa en innerveert muscularis mucosae, intestinale neuro-endocriene cellen, glandulair epitheel en submucosale bloedvaten, terwijl de plexus van Auerbach zich tussen de circulaire en longitudinale spierlagen bevindt en wordt geassocieerd met de samentrekbaarheid van de circulaire en longitudinale spierlagen. spierenHoewel de precieze rol van het ENS nog moet worden onderzocht, suggereren de oplopende resultaten meerdere rollen voor het ENS bij het reguleren van de epitheliale barrière, secretie, revalidatie, motiliteit en immuunrespons van de darm.4 Ondertussen tonen opkomende gegevens aan dat het communiceert met de centrale zenuwstelsel via de hersen-darm-as en speelt een cruciale rol bij aandoeningen als de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Alzheimer (AD), traumatisch hersenletsel (TBI), enz.5 (Figuur 1).Figuur 1 Het enterisch zenuwstelsel.Figuur 1 Het enterisch zenuwstelsel.Het spijsverteringskanaal herbergt diverse micro-organismen, en het aantal micro-organismen daaronder is maar liefst 10.6,14 Dysbiose en een verstoorde darmbarrière dragen bij aan darmontsteking, dus de integriteit van de darmbarrière is van het grootste belang.Slijm, in plaats van de darmepitheelcellen (IEC's) komt rechtstreeks in contact met de buitenomgeving, scheidt het binnenweefsel met buitenstoffen en vormt de frontlinie van de darmbarrière.De biosynthese en secretie ervan is afhankelijk van slijmbekercellen, die werden beschouwd als een puur secretoire cel, en waarvan recent is aangetoond dat ze een complexere functie hebben.7Slijm is een gelachtig mengsel dat water, elektrolyten, lipiden en eiwitten bevat.145 verschillende eiwitten zijn gevonden in de slijmlaag van het maagdarmkanaal, die dienen als groeifactoren, structurele eiwitten, glycoproteïnen en defensieve eiwitten.Mucinen zijn de belangrijkste functionele componenten van slijm en zijn verantwoordelijk voor de visco-elastische eigenschap.Hun aard is glycoproteïne, die worden geclassificeerd in membraanmucinen, waaronder MUC 1, 3A, 3B, 4, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 20, 21, en secretoire mucinen, waaronder MUC 2, 5AC, 5B, 6, 7, 8, 9 en 19.8 Studies tonen 2 soorten slijmlaagorganisatie in het maagdarmkanaal aan: een tweelaags systeem in de dikke darm en de glandulaire maag, en een enkellaags systeem in de dunne darm.Johansson et al hebben een structuur waargenomen van een losse laag (≈100 m dik), die gemakkelijk kan worden opgezogen, en stevig vasthecht aan een epitheelcellaag (≈50 m dik) in de dikke darm van muizen.Alcianblauwkleuring toonde 2 banden van MUC2, die in intensiteit verdubbelden in vergelijking met de losse laag.In situ hybridisatie van een universeel 16S ribosomaal RNA detecteerde een duidelijke vermindering van bacteriën in een stevige laag.9 Dat de binnenste slijmlaag in deficiënte muizen een hogere bacteriepenetratiescore had en meer geïnfiltreerde leukocyten vergeleken met wildtype (WT) muizen, suggereerde een gevoeligheid voor spontane colitis.10 De dunne darm speelt een cruciale rol bij het opnemen van voedingsstoffen, dus het is onwaarschijnlijk dat de slijmlaag ervan zo dik is als die in de dikke darm.In tegenstelling tot speciale scheiding in de dikke darm, is het onderhoud van de homeostase in de dunne darm afhankelijk van defensieve eiwitten zoals immunoglobuline A (IgA), antimicrobiële peptiden (AMP's) die worden uitgescheiden door Paneth-cellen, enterocyten en andere immuuncellen.11 Vaishnava et al rapporteerden dat MyD88-deficiënte muizen een 100 keer hogere mucosale bacteriënbelasting vergeleken met WT-nestgenoten op een cultuurafhankelijke manier, zoals gemeten door kwantitatieve polymerasekettingreactie (Q-PCR) bepaling van het totale aantal 16SrRNA-genkopieën.De resultaten waren consistent met een vermindering van RegIIIgγ.12 Slijm is dynamisch, het wordt elke 1-2 uur vernieuwd en beweegt met de peristaltiek van de darm, wat de reologische eigenschap van slijm laat zien.13 Samenvattend, de slijmlaag is de frontlinie om bacteriën weg te houden van het gastheerweefsel.Een dubbele slijmlaag zorgt voor de fysieke scheiding in de dikke darm en de enkele slijmlaag in de dunne darm is sterk afhankelijk van antibacteriële eiwitten om weefsels te beschermen.Ze worden gebiosynthetiseerd en uitgescheiden door meerdere epitheliale lijnen en gereguleerd door acetylcholine (Ach) om de chemische barrière van de darm te vormen.14De epitheliale barrière is zeer selectief, waardoor water, ionen en voedingsstoffen kunnen binnendringen en de penetratie van macromoleculen en microben wordt voorkomen.Het is sterk afhankelijk van het apicale junctionele complex, een structuur die bestaat uit tight junction (TJ), aanhangende junction (AJ) en desmosoom.Het is nauw verbonden met epitheliale permeabiliteit en apicobasale celpolariteit.De structuur van TJ's werd eerst waargenomen door elektronenmicroscopie, waarbij een gefuseerd gebied tussen aangrenzende membranen bij hoge vergroting werd getoond.15 Bewijs ondersteunt een "eiwit" -model.De ontwikkeling van immunologische technieken stelt ons in staat om TJ-eiwitten te identificeren en te karakteriseren, waaronder integrale membraaneiwitten (claudines, occludine, junctionele adhesiemoleculen), cytoplasmatische plaque-eiwitten en cytoskeleteiwitten.16,17 In 1993 beschreven Furuse et al occludine, dat is het eerste transmembraaneiwit van de tight junction dat wordt waargenomen.Het neemt rechtstreeks deel aan de vorming van TJ-strengen door zijn gefosforyleerde cytoplasmatische C-terminus te binden aan cytoplasmatische plaque-eiwitten.17 Maar occludine is niet noodzakelijkerwijs vereist voor de vorming van TJ-strengen, aangezien de epitheelcellen die gedifferentieerd zijn van occludine-deficiënte embryonale stamcellen zich ook goed kunnen ontwikkelen -gevormde TJ-strengen.18 De familie claudine vormde de ruggengraat van TJ's door TJ-strengen te genereren.Zo schakelden dieren overeenkomstige genen uit die defecten in de functie van TJ's aantonen.19 Er zijn twee soorten paracellulaire routes, de "porie" en de "lek" -route.In het licht van opkomende gegevens ondersteunen claudines de stroom van opgeloste stoffen, waardoor de permeabiliteit van paracellulaire paden wordt bepaald, vooral bij kanaalvorming.20 Claudin-2 vormt een kanaal dat Na+ en ongeladen kleine moleculen doorlaat, dat wil zeggen dat de porieroute een grootte heeft -selectieve en ladingsselectieve route.21,22 De cytoplasmatische plaque-eiwitten verwijzen meestal naar eiwitten van de ZO-familie (ZO1, ZO2 en ZO3).Er zijn aanwijzingen dat ZO-1- en ZO-2-deficiënte cellen de expressie van TJ's missen.Bovendien worden de TJ-structuur en -functie gereguleerd door een afzonderlijke maar overlappende subset van geconserveerde domeinen.23,24 Hun PDZ-domeinen binden direct aan transmembraan tight junction-eiwitten, zoals claudins, occludins, junctionele adhesiemoleculen (JAM) en tight junction- geassocieerde wondereiwitten (TAMP's), die de rol spelen bij het vormen van TJ's en het moduleren van de lekroute.16,25 Adherens-juncties (AJ's) en desmosomen dragen bij aan het hechten van aangrenzende cellen.Over het algemeen houden TJ's, AJ's en desmosomen cellen sterk bij elkaar, waardoor wordt voorkomen dat bacteriën en macromoleculen er doorheen gaan.Maar er is geen absolute occlusie omdat er een porie- en lekpad bestaat, en ze vormen allemaal de selectieve eigenschap van de epitheliale barrière.We hebben de slijmlaag van de darmepitheelbarrière beoordeeld en vermeld dat antimicrobiële peptiden (AMP's) worden geproduceerd door Paneth-cellen.In feite vormen zowel AMP's als de darmslijmlaag de aangeboren beschermende mechanismen van de darm.26 De AMP's bestaan ​​uit lysozym, een glycosidase die de 1,4-glucosidische banden van het cytoderm hydrolyseert, secretoire fosfolipase A2 (sPLA2), enzymen die de bacteriële membraan en andere moleculen zoals defensines, C-type lectines van de REG3-familie en cathelicidins.27 Interessant is dat de payer's patch (PP), die wordt bedekt door follikel-geassocieerd epitheel (FAE), geen slijm afscheidt en resulteert in contact met lumenbacteriën, reguleert de rijpheid van het immuunsysteem en activeert mucosale T/B-cellen.M-cellen die aanwezig zijn in darm-geassocieerde lymfoïde weefsels (GALT), inclusief de betaler's patches (PP's), geïsoleerde lymfoïde follikels (ILF), en worden geassocieerd met de initiatie van het mucosale immuunsysteem.28,29 Het brengt diverse receptoren tot expressie, zoals integrine β1, glycoproteïne 2 (GP2), C5a-receptor en poliovirusreceptor (PVR/CD155), en is gespecialiseerd in antigeenbemonstering en transcytose.30 Aangenomen wordt dat het proces van transcytose wordt gemedieerd door deze verschillende receptoren.Fluorescerend eiwit (GFP) is een eiwit dat tot expressie wordt gebracht in E-coli, en driedimensionale beeldvormingsanalyse toonde direct aan dat GP2 zich ophoopte rond GFP.Bij GP2-deficiënte muizen was de telling van Y. enterocditica of S. Typhimurium verminderd, wat suggereert dat GP2 van cruciaal belang was voor de opname van type-1-gepilieerde bacteriën. Differentiatie van M-cellen wordt gemanipuleerd door de RANKL-RANK-signalering.De muizen met voorwaardelijke deletie van het RANK-gen in het darmepitheel hadden een vertraagde ontwikkeling van het kiemcentrum in PP's.Ondertussen suggereerde flowcytometrie een vermindering van IgA+ CD138+ plasmacellen.32 Met het oog op immuunsurveillance en het behouden van de barrièrefunctie, is het aannemelijk dat M-cellen interageren met onderliggende lymfocyten en mononucleaire fagocyten via transcytose.33 Luminale inhoud wordt opgevangen en vertaald naar de basolaterale pocket, waar de dendritische cellen (DC's), T-cellen en B-cellen zich ophopen.Bovendien worden diverse cytokinen en chemokinen vrijgegeven door FAE en DC's, die meer T-cellen, B-cellen en antigeenpresentatiecellen (APC's) rekruteren.Immunofluorescentiekleuring toonde significante expressie van CXCR5 in het kiemcentrum, wat aangeeft dat CXCR5-CXCL13-singling essentieel is voor het aantrekken van B-cellen.Ook suggereerde accumulatie van CD45.1-positieve cellen (B-cellen) in CXCR4-deficiënte muizen dat CXCR4-CXCL12 B-celmigratie naar lymfeklieren induceert.34-36 M-cellen zijn echter beperkt in populatie- en ruimtelijke distributie.Hoe bacteriën interageren met andere epitheelcellen en signalen doorgeven aan de APC's, T-cellen en B-cellen onder het darmepitheel is onduidelijk.In feite zijn de enterocyten, intra-epitheliale lymfocyten en sommige DC's die zich in het darmepitheel bevinden, geneigd te profiteren van de toll-like receptor (TLR), die zich bindt aan pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen en de immuunbarrière en immuuntolerantie reguleert.37 Zoals opgemerkt , zijn moleculen, zoals AMP's, IgA en cellen, met betrekking tot enterocyten, aangeboren immunocyten, T-cellen en B-cellen, betrokken bij de voortreffelijke balans tussen immuuntolerantie en immuunafweer.Onder hen spelen M-cellen een sleutelrol bij het activeren van cellulaire en humorale immuniteit.Ze zenden signalen uit via verschillende routes en beïnvloeden elkaar, waardoor de immuunbarrière van de darm nauwkeurig wordt afgesteld (Figuur 2).Figuur 2 De functielagen van de neuronale-gliale-endotheliale eenheid en de organisatie van tight junctions.Tight junctions zijn samengesteld uit twee membraaneiwitten, de Occludin en Claudins, het intracellulaire eiwit ZO-eiwit, de MAGUK-familie-eiwitten ZO-1, ZO-2 en ZO-3, en het junction-adhesiemolecuul (JAM).Figuur 2 De functielagen van de neuronale-gliale-endotheliale eenheid en de organisatie van tight junctions.Tight junctions zijn samengesteld uit twee membraaneiwitten, de Occludin en Claudins, het intracellulaire eiwit ZO-eiwit, de MAGUK-familie-eiwitten ZO-1, ZO-2 en ZO-3, en het junction-adhesiemolecuul (JAM).Diverse micro-organismen, bekend als commensale bacteriën, koloniseren in het maagdarmkanaal.Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria en Proteobacteria worden gedomineerd in gezonde volwassen darmmicrobiomen.6 En deze microbiota lijkt te worden verworven, zowel door de moeder als vanuit het milieu.De foetus in utero is steriel en kolonisatie door micro-organismen begint pas na de geboorte.38 Hoewel verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat bacteriën uit vruchtwater en navelstrengbloed detecteerbaar zijn, worden ze toegeschreven aan besmette monsters en overgevoelige technologie.39,40 Als een rassenfactor die de ontwikkeling en variëteit samenstelling van de darmflora, de geboortemodus is altijd de eerste zorg.Neem bijvoorbeeld het geslacht Bacteroides, dat pas 6-18 maanden na de geboorte kon worden waargenomen in monsters van kinderen die met een keizersnede zijn geboren.41 En vaginale geboorte is nauw verbonden met Gammaproteobacteriën.42 De bacteriegemeenschappen ontwikkelen zich het snelst in de eerste zes maanden van het leven, met gestaag toenemende Enterobacteriaceae, Bifidobacteriaceae en Clostridiaceae.Maar voor de ontwikkeling zijn er geen one-size-fits-all disciplines, aangezien studies een andere bacteriële samenstelling laten zien bij kinderen van vergelijkbare leeftijd.41,42 Dat identificeert dat voeding, geslacht, ras en etniciteit even belangrijk zijn.Er zijn aanwijzingen dat de consumptie van vis en zeevruchten door de moeder de abundantie van Streptococcus agalactiae en Groep B Streptococcus bij zuigelingen verhoogt, terwijl de inname van lipiden en eiwitten significant geassocieerd is met Bifidobacterium en Firmicutes.43,44 Hoewel een gezond volwassen darmmicrobioom als stabiel wordt beschouwd minder aantallen en diversiteit in soorten vergeleken met kinderen, beïnvloeden deze factoren nog steeds de GI-bacteriële gemeenschap na de puberteit.6 In overeenstemming met eerdere studies, maakt levensstijl het GI-microbioom anders, maar Jha et al., gezien de bijdragen van water, toonden aan dat het begin van veranderingen in de darm zijn veel eerder dan we dachten.45 Dat betekent dat de omgeving het darmmicrobioom vormt aan de basis van genen en dit proces gaat gewoonlijk door tijdens het leven van een persoon, waarbij een dynamisch evenwicht van het darmmicrobioom wordt behouden en de darmhomeostase in stand wordt gehouden.Miljoenen microben koloniseren ons maagdarmkanaal en hebben een diepgaand effect op het immuunsysteem, het metabolisme en zelfs de functies van verre organen.Het is dus veelbelovend om profijt te trekken van probiotica en fecale microbiota-transplantatie om de samenstelling van de darmmicrobiota te optimaliseren.46-49Onlangs wordt dysbiose beschouwd als een eerste factor die verantwoordelijk is voor een groot aantal ziekten.50 In het licht van de onderzoeken gaan functionele gastro-intestinale stoornissen, waaronder constipatie en opgezette buik, meestal gepaard met een ontstekingstoestand en veranderingen in de bacteriële samenstelling van de darm.Op hun beurt dragen een verstoorde darmbarrière, uitgelokte immuunrespons en bacteriële translocatie bij aan de progressie van ziekte.51,52 In dit opzicht trekken neurodegeneratieve ziekten en inflammatoire darmaandoeningen (IBD) meer aandacht.GI-disfuncties komen vaak voor bij PD en, belangrijker nog, ze vertegenwoordigen het vroegste stadium van de ziekte.51 Gebaseerd op 16S rRNA-ampliconsequencing, bewijs toont een toename van Proteobacteria, maar een afname van Firmicutes bij PD-patiënten, wat wijst op een patroon van pro-inflammatie dysbiose.50 In detail namen Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Christensenellaceae, Lactobacillaceae, Coriobacteriaceae, Bifidobacteriaceae en Parabacteroides toe, en er was een afname van Lachnospiraceae, met name van het geslacht Roseburia.53 In overeenstemming met eerdere studies toonden Qian et al. een hogere overvloed aan Alistipes, Paraprevotella, Klebsiella, Sphingomonas, Acinetobacter, Aquabacterium, Desulfovibrio, Clostridium IV, Lachnospiracea incertae sedis, Butyricicoccus, Clostridium XVIII en Nitrososphaera bij Chinese PD-patiënten.54 Bovendien ondersteunen klinische gegevens de hogere α-PD-diversiteitsindexen.Interessant is dat een verdere studie aantoonde dat het totale aantal fecale bacteriën binnen 2 jaar bij alle PD-patiënten afnam, en de afnemende Bifidobacterium was geassocieerd met de progressie van de ziekte.55 Vergeleken met wildtype, kiemvrije alfa-synucleïne-overexpressie (GF -ASO) muizen vertonen een tekort aan motorische vaardigheden, zoals het doorkruisen van de bundel, het afdalen van een pool en het omklemmen van de achterpoten, wat de visie ondersteunt dat dysbiose een cruciale rol speelt in de motorische disfunctie van PD.56 De fecale marker van darmontsteking, ook calprotectine, aangezien de markers van de darmbarrière, alfa-1-antitrypsine en zonuline significant verhoogd waren bij PD-patiënten in vergelijking met gezonde controles.57 Directer toonden immunocytochemie en microscopische analyses van colonmonsters een verminderde expressie van ZO-1.58,59. Darmbarrière komt veel voor bij PD.Inspanningsonderzoeken meldden dat de vermindering van Faecalibacterium Prausnitzii verband hield met de toestand van pro-ontsteking en intestinale barrièredisfunctie.60 Hoewel nogal wat onderzoeken de nauwe wisselwerking tussen dysbiose en darmpermeabiliteit hebben aangetoond, is verder onderzoek nodig om de effecten van specifieke bacteriën.Alles bij elkaar genomen is de overmatig geactiveerde immuunrespons en disfunctie van de neuronale-gliale-epitheliale eenheid significant gerelateerd aan dysbiose, wat consistent is met de visie van de pro-inflammatoire toestand en veranderingen van het inflammatoire fenotype van EGC's.61 Maar er is geen voldoende directe gegevens ter ondersteuning van een duidelijk causaal verband tussen de dysbiose, disfunctie van de neuronale-gliale-epitheliale eenheid en PD, en er zijn meer studies nodig om verder te onderzoeken (Figuur 3).Figuur 3 Communicatieroutes tussen de neuronale-gliale-epitheliale eenheid en de hersenen.De neurale route, de immuunroute en de endocriene route zijn drie hoofdroutes die bestaan ​​tussen de darm en de hersenen, welke microbiota de darm-hersen-as kan moduleren.Figuur 3 Communicatieroutes tussen de neuronale-gliale-epitheliale eenheid en de hersenen.De neurale route, de immuunroute en de endocriene route zijn drie hoofdroutes die bestaan ​​tussen de darm en de hersenen, welke microbiota de darm-hersen-as kan moduleren.IBD, gewoonlijk de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) genoemd, is een proces waarbij verschillende gastro-intestinale voeringen betrokken zijn en wordt gekenmerkt door chronische recidiverende ontsteking.Hoewel men denkt dat de afwijkend geactiveerde ontsteking de sleutel is van de pathologie van IBD, is recentelijk gesuggereerd dat genetische predispositie, dysbiose, intestinale barrièredisfunctie en omgevingsfactoren een cruciale rol spelen in de pathogenese.63 Het is algemeen aanvaard dat de microbiële diversiteit in IBD-patiënten.64,65 Daarnaast wordt ook de verminderde relatieve abundantie van specifieke bacteriële taxa gerapporteerd.Bij pediatrische IBD-patiënten was zowel de abundantie als de diversiteit van bifidobacteriële populaties laag.66 Andere studies documenteerden de vermindering van Bacteroidetes en Firmicutes (zoals Faecalibacterium prausnitzii), wat op de pro-inflammatoire toestand wees.64,65,67 Omgekeerd, Enterobacteriaceae, vooral invasieve E. coli (AIEC), werd waargenomen bij IBD-individuen, wat verder werd geverifieerd als sterk geassocieerd met CD.68,69 Ondanks het feit dat de resultaten algemeen worden aanvaard, moeten we toegeven dat er verschillen zijn tussen individuen .Gebrek aan gevoeligheidsgenen verergert colitis, vergezeld van dysbiose, wat de individuele verschillen kan verklaren.70,71 Niettemin impliceren zeldzame studies de causale relatie.Bovendien is blootstelling aan antibiotica peripartum zeker een risicofactor voor vroege aanvang van IBD.72,73 Een andere kritische pathogene link tussen IBD en dysbiose is de vernietigde darmbarrière.MUC2-precursorsynthese was significant verlaagd bij actieve UC-patiënten, wat suggereert dat de activering van ontsteking gecorreleerd is met de mate van verminderde productie van MUC2.74. Bovendien waren MUC2-deficiënte muizen vatbaar voor spontane colitis, wat licht werpt op de beschermende effecten van de mucosale laag.75 De situatie lijkt echter anders te zijn bij CD, omdat werd waargenomen dat de mucosale dikte groter was in de dikke darm en het rectum, in tegenstelling tot controles.76 De paradoxale toestand zou kunnen worden verklaard door de veranderde kwaliteit van het slijm.De proportie van gesulfateerde mucinen was geslonken in CD, wat geassocieerd was met de toenemende Desulfovibrio, het geslacht dat sulfaat zou kunnen verminderen.77,78 Hoewel een groot aantal onderzoeken zich richt op dysbiose en de verstoorde darmbarrière, blijft hun relatie met ontsteking onduidelijk.Verschillende onderzoeken toonden aan dat er geen duidelijke verschillen waren in de samenstelling van de microbiota tussen ontstoken en niet-ontstoken slijmvlies bij IBD-patiënten.Bovendien benaderde de dysbiose-index de controles niet met de behandeling, hoewel de ontstekingsreactie en symptomen zijn verlicht.79,80 Kortom, multifactor-pathogenese leidt tot het ontstaan ​​van IBD.Het is algemeen aanvaard dat dysbiose en een verstoorde darmbarrière sterk geassocieerd zijn met de verslechtering van IBD, die onafhankelijk van de ontsteking kan optreden.Vanwege het vermogen om de intestinale fysiologische activiteit onafhankelijk te controleren, wordt ENS "het tweede brein" in de darm genoemd.De intrinsieke primaire afferente neuronen (IPAN's) vormen via hun proces synapsen met enterische interneuronen, zenden signalen uit en maken de ENS anders dan het autonome zenuwstelsel.81 Maar het muizenmodel toonde aan dat ENS een neurale-kamderivaat is, dat voornamelijk voortkomt uit een vagale kam.De enterische neurale lijstcellen (ENCC's) dringen de voordarm van muizen binnen en de golf migreert naar een caudaal deel van de dikke darm tijdens embryonale dag (E) 9.5 en E14.82,83. Op E11 resulteert de darmplooiing naar binnen in de nevenschikking van de midgut en hindgut, waardoor de ENCC's de dikke darm kunnen binnendringen in een trans-mesenterisch patroon.84 De gliale cellijn afgeleide zenuwgroeifactor (GDNF) is cruciaal voor de proliferatie en migratie van ENCC's.Het bindt zich met RET en GFRa1, de receptoren brengen de ENS-voorlopers en neuronen tot expressie, en moduleren de prenatale ENS-ontwikkeling en postnatale ENS-proliferatie.85–87 Steeds meer bewijs suggereert dat het ENS na de geboorte continu wordt vernieuwd en uitgebreid.88,89 Postnatale darmmicrobiota kolonisatie en rijping van ENS lijkt parallel te lopen in temporele en ruimtelijke distributie, wat meer aandacht trekt voor de relatie tussen de ENS-ontwikkeling en GI-microbiota.Kiemvrije (GF) ratten vertoonden een abnormale myenterische plexus met ongelijk verdeelde ganglia-neuronen en dunnere zenuwvezels.Bovendien werden EGC's geëlimineerd in villi in de S100b-immunokleuring.90,91 Dit is van belang omdat de ziekte van Hirschsprung, een aandoening geassocieerd met de GDNF-Ret-signaleringsmutatie, vergelijkbare pathologische kenmerken heeft.92 Het is redelijk om aan te nemen dat bacteriën in de darm spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de expressie van GDNF- en GDNF-Ret-signalering.Brun et al. hebben overtuigend bewijs geleverd met Tlr2/muizen.Ze observeerden de afname in immunoreactiviteit van GDNF bij muizen met TLR2-deficiëntie.Bovendien nam het aantal S100β+ EGC's en HuC/D+ neuronen af ​​in de myenterische plexus.En expressie van βIII-tubuline, S100β, HuC/D, GFAP, periferine nam significant af in Western blot.93 Een in vitro experiment bevestigde verder dat stimulatie van TLR2-, TLR4-, TLR5- en TLR9-liganden de expressie van GDNF verhoogde en het neuronale fenotype corrigeerde .94 Net als bij GF-ratten en TLR2-deficiënte muizen, vertoonden muizen die werden behandeld met antibiotica een alerte myenterische plexus.Bovendien werd waargenomen dat de TLR2-immunoreactiviteit werd versterkt, wat de effecten van de "microbiota-TLR2-as" impliceerde.95Opkomend bewijs daagt de opvatting uit dat de ENS stabiel blijft op volwassen leeftijd.Eigenlijk is een gezond enterisch zenuwstelsel dynamisch en houden de neurale apoptose en neurogenese een voortreffelijk evenwicht.96 Microbiota moduleert ook de ENS-ontwikkeling en -vernieuwing via 5-hydroxytryptamine (5-HT).En de neuronale functie van GF-muizen zou kunnen worden omgekeerd door microbiota-kolonisatie.97 Nestin+-cellen zijn verantwoordelijk voor de aanvulling van myenterische neuronen en de muscularis-macrofagen elimineren het afval door fagocytose.89,98 5% Nestin+-cellen in GF-muizen brachten Ki67 tot expressie bij 3- 15 dagen na de kolonisatie van de microbiota, wat wijst op gereserveerde proliferatie.98 5-HT wordt beschouwd als een sterk neuroprotectieve en neurogeneratieve factor die op ENS inwerkt.2-4 weken na infusie van 5-HT4-agonist werden met BrdU gelabelde (BrdU is een antilichaam dat wordt gebruikt voor immunocytochemie) enterische neuronen gedetecteerd, terwijl het aantal gelabelde cellen klein was in 5-HT4-receptor knock-out (KO) muizen.99 Het is dus redelijk dat de 5-HT-signaalroute de ontwikkeling en vernieuwing van ENS kan bemiddelen.Filipe et al. hebben de effecten van microbiota op de regulerende expressie van 5-HT nader toegelicht.GF-muizen vertoonden een afwezige 5-HT-expressie in immunohistochemie.Bovendien wordt slijm 5-HT ook geproduceerd door de darmmicrobiota.98,100 Kortom, microbiota speelt een essentiële rol bij postnatale migratie van neuronale precursoren en neurogenese, en heeft een effect op neuroprotectie.Toekomstige doelen kunnen verwijzen naar de specifieke doelen van de darmmicrobiota en de effecten van hun interactie die kunnen bijdragen aan de pathogenese van darm-hersengerelateerde ziekten.De stamcellen in de basis van crypten zijn cruciaal voor de proliferatie van epitheelcellen.Ontluikende voorlopers migreren omhoog naar het darmlumen en voltooien uiteindelijk het proces van differentiatie en rijping.101 De darm die na de geboorte miljoenen microben herbergt, compliceert de interne luminale omgeving.6,38 Een groot aantal onderzoeken heeft aangetoond dat de darmbacteriën verantwoordelijk zijn voor de disruption of the epithelial barrier and exacerbates the diseases such as IBD, PD and Alzheimer's disease.63,102 But few of them paid attention to the effects on epithelial development.De auteurs melden geen belangenconflicten in dit werk.voedingsstoffen.J Neuro-endocrinol.J Neuro-ontsteking.Microbioom.Darm microben.Darm.Nat Immunol.Wetenschap.Snelle vernieuwing van de distale slijmlagen van het colon door de slijmbekercellen aan het oppervlak, zoals gemeten door in vivo labeling van mucine-glycoproteïnen.PLoS Een.J Cell Biol.J Cell Biol.J Cell Biol.J Cell Biol.J Cell Biol.Biochim Biophys Acta.leven.Cel.J Cell Sci.Mol Biol-cel.Immuniteit.Natuur.PLoS Een.Natuur.J Exp Med.J Immunol.Darm.Microbioom.Microbioom.Microbioom.Microbioom.Probiotica Antimicrob Eiwitten.Lancet.Mov stoornis.Hersengedrag Immuun.PLoS Een.Cel.Parkinsonisme gerelateerde stoornis.Darm.Acta Neuropathie Commun.Parkinsonisme gerelateerde stoornis.neuron.Wereld J Gastroenterol.Faecalibacterium prausnitzii is een ontstekingsremmende commensale bacterie die is geïdentificeerd door darmmicrobiota-analyse van patiënten met de ziekte van Crohn.Proc Natl Acad Sci USA.Darm.Darm.Darm.Biochem Biophys Res Commun.Darm.Colorectale dis.Ontsteking Darm Dis.Prog Neurobiol.Ontwikkeling.Dev Biol.Ontwikkeling.J Neurosci.Proc Natl Acad Sci USA.neuron.Nat Genet.J Neurosci.Cel.Acta Neuropathie.Appl Environ Microbiol.Appl Environ Microbiol.Nat Rev Mol Cell Biol.PLoS Een.Celgastheermicrobe.Immuniteit.Biomed Apotheker.Am J Physiol Gastro-intest Lever Physiol.Natuur.Nat Immunol.J Neuro-ontsteking.Endocrinologie.Immuun infecteren.J Infect Dis.Wetenschap.J Neuro-ontsteking.PLoS Een.Darm.Ben J Pathol.Ben J Pathol.Ontsteking Darm Dis.Ben J Clin Pathol.Ontsteking Darm Dis.J Immunol.J kinderchirurg.PLoS Een.Immuniteit.Cel Metab.Am J Physiol Gastro-intest Lever Physiol.Immuniteit.Immuniteit.Nat Rev Immunol.Alle rechten voorbehouden.Geregistreerd in Engeland en Wales.